Kaderimizi Belirleyen Güç

Hücre içinde, bakteri benzeri mikroskopik bir yapıya sahip olan mitokondri, doğmadan önce kaderimizi belirliyor, sağlığımızı etkiliyor, hatta ne zaman öleceğimizi bile biliyor. Mitokondrinin gizi çözüldükçe, mutasyon geçirmiş mitokondrilerin yol açtığı hastalıklar tedavi edilebilecek.

"Star Wars, Episode I" isimli filmde Jedi Şövalyelerini çalıştıran üstad "Qui- Gon Jinn", şövalyelerin sahip olduğu doğaüstü güçlerin "midi-klorian" adı verilen mikroskopik yaşam şekillerinden kaynaklandığını açıklar. Bu midi-klorian'lar canlı hücrenin içinde yaşarlar ve "Güç"ün istekleri doğrultusunda organizmayı yönlendirirler.

Bu filmi New York'ta 10 yaşındaki oğluyla birlikte izleyen Columbia Üniversitesi genetik bölümü öğretim görevlilerinden Erich Schon , yıllardır üzerinde çalıştığı bir konunun böyle hiç ummadığı bir zamanda karşısına çıkacağını hiç beklemiyordu. "Midi-klorian sözcüğü bomba gibi kulaklarımda patladı" diye konuşan Schon, "Bir kavram bundan daha net bir şekilde tanımlanamazdı" diyor. Jedi lisanında Midi- klorian, mitokondri demekti. Mitokondri, vücudumuzdaki hücrelerde yaşayan, bakteri benzeri mikroskopik yapılardır.

Milyarlarca yıl önce, insanda olduğu gibi, karmaşık hücrelerin ataları bazı küçük bakterilerle bir anlaşma yaptı. Bu anlaşmaya göre hücre bunları barındıracak ve besleyecek, bunun karşılığında bakteriler de hücrenin enerji ihtiyacını karşılayacaktı. Zaman içinde evrim bu konukların bağımsızlıklarını, genetik malzemelerinin çoğunu ve temel işlevlerinin pek çoğunu elinden aldı.
Eskiden mitokondri hücreye enerji sağlayan bir "enerji santrali" olarak değerlendiriliyordu. Ancak son yıllarda Schon ve diğer bilim adamlarının yaptığı araştırmalar, mitokondrinin başka işlevlerini daha ortaya çıkarttı. Star Wars'ta dile getirildiği gibi mitokondrinin gizilgüçleri teker teker deşifre ediliyor. Mitokondri, yaşamın kritik kararlarının pek çoğunda son sözü söyleyen bir otorite. Örneğin, "Annenizin tohum hücrelerinden hangisi olgunlaşarak sizi oluşturan yumurtayı meydana getirecek?" veya "100 yaşına kadar yaşamanız için gerekli koşullar oluşacak mı?" gibi soruların yanıtları hep mitokondride gizli. Bu arada Parkinson veya Alzheimer gibi pek çok hastalıkta da önemli bir rol oynayan mitokondri, insanların niçin iki cinsiyeli olduğuna da açıklama getiriyor.

"Bu alandaki gelişmeler göz ardı edilmeyecek kadar önemli" diye konuşan Kuzey Carolina Üniversitesi'nden John LeMasters , "Mitokondrinin yetenekleri ve kapasitesi konusunda henüz çok az şey biliyoruz" diyor. LeMasters geçen ay Santa Fe'de mitokondri konusunda düzenlenen uluslararası kongreyi yönetti.
İnsan hücresi çekirdeği yaklaşık 10 bin gen içerirken, her bir mitokondride yalnızca 37 gen bulunuyor. Genetik envanterimize bu kadar küçük sayıda katkıda bulunan bir organizmanın söz hakkının da, içerdiği genetik sayısı ile doğru orantılı olduğu sanılabilir. Ancak görülüyor ki gerçek bunun tam aksi. Mitokondri gen haritası üzerinde mutlak bir veto hakkına sahip. Geçen yıl Princeton İleri Araştırmalar Enstitüsü'nden David Krakauer ve Alex Mira 'nın sunduğu bir araştırma raporu, mitokondrinin bu özelliğini çok ilginç bir araştırma sonucu ortaya çıkarttı. İki bilim adamı bu sonuca varmak için kadınların yumurtlama döneminde hangi yumurta hücrelerine sahip olduklarını araştırdı.

Mira ve Krakauer, "atrezi" denilen, gelişmekte olan dişi embriyonun yumurtalığında meydana gelen gizemli işlemi araştırmakla işe başladılar. Atrezi, gelişmekte olan yumurtalığın içindeki 5 milyon yumurtanın yüzde 80'inin programlı bir hücre ölümü sonucu telef olması demektir. Hücre ziyanı olarak nitelendirilebilecek bu olgunun gizemli bir yararı vardır. Bu işlemden doğmamış kız bebek değil, onun gelecekteki çocukları yarar sağlar. Mitokondri, hücrelere enerji sağlama görevini yerine getirirken, mitokondriyel DNA'nın (mtDNA) çekirdeğin kromozomlarındaki DNA'larla mükemmel bir uyum içinde olması gerekir. Ortaklarda oluşabilecek en küçük bir değişiklik bile felaketle sonuçlanır. Özgül bir çekirdek ile "memnun mesut" bir yaşam sürdüren mitokondri, bir diğeri ile ters düşebilir. Atrezi denilen işlem yardımıyla, embriyo çok sayıda eşleşmeyi eleyerek gelecekteki çocukların böyle bir sorun yaşamasını önler.

Krakauer ve Mira teorilerini farklı türleri karşılaştırarak test ettiler. Daha az sayıda çocuk doğuran canlıların, yumurtalarını daha titiz bir şekilde elediklerini öne süren bilim adamları, bu türlerin her yumurtaya daha az sayıda mitokondri yerleştirdiği gibi izlenime kapıldı. Böylece hatalı olanlar, uyumlu olanların arasına karışmayacaktı. Krakauer ve Mira geçen yıl "Nature" dergisinde yer alan bir araştırma raporunda 17 farklı kaburgalı hayvanı incelediklerini ve öngörülerinin doğru olduğunu dile getirdiler.

Mitokondri ve üreme

Mitokondrinin üreme sistemi üzerindeki etkisi belki de bilinenden daha karmaşık. Tek bir cinsin değil, dişi ve erkek gibi iki farklı cinsin ortaya çıkmasının nedeni de mitokondri olabilir. Konuya bu bağlamda yaklaşıldığı zaman iki cinsiyet çok gereksiz gibi görünüyor. 1995 yılında Bath Üniversitesi'nden evrim biyoloğu Laurence Hurst, kendi cinsinden biri ile eşleşen organizmanın, iki cinsiyetli olan organizmalara oranla büyük bir dezavantajla karşı karşıya kaldığına dikkat çekerek. "Bunlar daha büyük bir mitokondriyel mutasyon tehlikesine maruz kalır" diyor. Hurst bu tezine örnek olarak şu varsayımı ortaya koyuyor. Rasgele bir mutasyonun, mitokondrinin önemli bir genindeki DNA'yı etkilediğini düşünelim. Bozuk olan mtDNA normalden küçük olacağı için hücreye zararlı olmasına karşın daha hızlı bir şekilde çoğalır. Bu bereketli ancak hastalıklı mitokondri kalabalığın arasına karışınca ortaya çok tatsız sonuçlar çıkar.

Hurst'un matematiksel modelleri bu yayılmanın iki cinsiyete sahip olmakla kısıtlanabileceğini açıkça gösteriyor. Hurst'a göre, ayırım yapmadan, her koşulda eşleşen hücre (bizim en eski atalarımız), eşinin mitokondrisini yok etmek üzere evrim geçirdiği an cinsiyet ortaya çıktı. Hücre bu özelliği elde eder etmez, kendisine benzer hücrelerle eşleşme yeteneğini kaybetti, çünkü bu eşleşmenin sonucunda içinde mitokondri olmayan hücreler ortaya çıkacaktı.
Hurst'ün bu teorisini destekleyen pek çok kanıt mevcut. Örneğin geçtiğimiz aralık ayında Oregon Bölgesel Primat Araştırma Merkezi'nden Gerald Schatten ve ekibi, sperm hücresinin yumurta ile buluşmasından hemen sonra memeli spermindeki mitokondrinin etkin bir şekilde nasıl yok edildiğini ortaya koydu.

Mitokondri ve hastalıklar

Mitokondrinin az sayıdaki genleri yalnızca üreme konusunda etkin değildir; bunlar aynı zamanda doğumdan sonra sağlığımızı etkiler. Mitokondri hücrenin yaşam sürecinde çok kritik bir rol oynadığı için, uzmanlar bunların DNA'larındaki mutasyonun hastalıklara neden olabileceğini akıllarına dahi getirmiyorlardı. "Mitokondri normal çalışmadığı zaman embriyonun birkaç hücrenin dışında büyümeyeceğine inanılıyordu" diye konuşan California Üniversitesi'nden Michael Yaffe , "Doğmadığınız için hasta da olmayacaktınız" diyor. 1977 yılında Star Wars'un ilk Jedi Şövalyesi ortaya çıktığı zaman, mitokondri Hollywood filmlerindeki klasik iyi adamlara benzetiliyordu. Konuk oldukları ortamda sürekli iyilik yapmaya çalışan, kötülük yapmaya yeteneği bile olmayan birer "melek"tiler.

1988 yılından bu yana genetikçiler mtDNA'larındaki mutasyonun pek çok hastalığa neden olduğunu keşfettiler. Pek çoğunun, enerji ihtiyacı çok fazla olduğu için kasları veya beyni etkilediği ileri sürülüyor. Yol açtıkları hastalıkların başında mide bulantısı, sağırlık, yoğun bir jimnastikten sonra duyulan yorgunluk, şeker hastalığı, zeka geriliği, felçler, konuşma bozuklukları ve kısa boy geliyor. 37 genin bu kadar çeşitli hastalıklara yol açması oldukça şaşırtıcı. Daha da şaşırtıcı olanı benzer mutasyonların farklı kişilerde farklı hastalıklara yol açması. Örneğin MTND6*LDYT14459A olarak isimlendrilen mutasyon yetişkinlerde görme sinirlerinin harabiyetine ve körlüğe neden olurken, aynı mutasyon çocuklarda Leigh Hastalığı adı verilen kısa boy, konuşma bozukluğu ve zeka geriliği gibi semptomlarla kendini belli eden hastalığı tetikler.
Aynı mutasyon bir kişide bir organı tutarken, başka bir kişide farklı bir organı nasıl tutuyor? Olası yanıtlardan biri mitokondrinin hücrenin çekirdeğinden bağımsız olarak üremesidir. Yumurta hücresinde mutasyona uğramış mitokondri bulmak çok zordur, çünkü mutasyona uğramış mitokondri içeren yumurtaların pek çoğu atrezi sonucu yok edilmiştir. Ancak yok olmayanlar embriyo geliştikçe kendilerine sağlam bir yer edinirler.

Bu nasıl oluyor? Bir yumurtanın içinde mutasyona uğramış bir mitokondri olduğunu varsayın. Bölündükten sonra ortaya çıkan iki hücrenin biri mutant mitokondriyi içerecektir. Bu hücreden oluşan binlerce hücrede yine mutant mitokondriye rastlanmayacaktır. Bu da, embriyo geliştikçe bazı bölgelerdeki hücrelerin mutant mitokondri içerdiği, diğer bölgedekilerin ise mutant'tan arınmış olduğu anlamına gelecektir. Böylece sonuçta bazı organlar hastalıklı mitokondriye sahip olacaktır.

Tek bir hücre içinde bile iyi ve kötü mitokondri oranı zaman içinde farklılık gösterir. Schon 1992 yılında kas hücresi gibi uzunlamasına hücrelerde mutant mitokondri hücrenin bir noktasında hastalıklı bir bölge oluştururduğunu, sağlıklı olanlar komşu bölgede yer alabileceğini gösterdi. Dolayısıyla kötü mitokondri iyilerin yerini alırken farklı yollar izler. Bu yer değiştirme kişiden kişiye, organdan organa ve hücreden hücreye farklılık gösterir. Mitokondrinin çalışma düzeyi belirli bir eşiğin altına düşerse, hücre veya organ aksamaya başlar.

Mitokondriyel hastalıkların bir olası nedeni de mitokondrinin yaptığı tehlikeli işlerdir. Mitokondri hücreye enerji sağlarken, aerobik solunum reaksiyonları veya bir çeşit yanma olayı meydana gelir. Aldığınız her soluk bu mitokondriyel ateşi körükler; besinleri yakmak için ihtiyacı olan oksijeni sağlar ve daha sonra ATP denilen moleküllerin içinde depo edilecek olan enerjiyi çıkartır. Ancak bu arada mitokondri kötü yönlerini de sergileme fırsatını bulur. Bunlar bazen zararlı yan ürünler üretirler. Reaktif Oksijen Türleri (ROSs) adı verilen bu yan ürünler, DNA'ya zarar verebilirler. mtDNA bu bombardımanın patladığı noktada bulunduğu için çekirdek DNA'sına oranla 10 kat daha hızlı mutasyon geçirir. Sonuçta biriken toksik atıklar hücresel proteinleri veya çekirdek genlerini bozar.

Şimdilik mitokondriyel hastalıkların tedavisi söz konusu değil. Ancak nedenleri ortaya çıktıkça, yeni tedavi stratejileri birer birer gündeme gelecek. Yakın gelecekte ilave genler veya yeni ilaçlarla, hatalı mitokondri etkisiz hale getirilebilecek veya iyi mitokondri, kötü mitokondrinin yerini alacak.

Reyhan Oksay

26 Şubat 2000 New Scientist